Salud

¿Cómo es el protocolo del síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19?

Se necesita urgentemente una mejor caracterización del estado inflamatorio de COVID-19 en el contexto de los tratamientos emergentes (REUTERS) (AGUSTIN MARCARIAN/)

Un grupo de investigadores estadounidenses realizaron un análisis de criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio en una cohorte de pacientes hospitalizados con coronavirus.

COVID-19 es una enfermedad sistémica con una amplia gama de manifestaciones clínicas causada por la infección por el nuevo coronavirus 2, síndrome respiratorio agudo severo, betacoronavirus (SARS-CoV-2).

El virus infecta directamente a los macrófagos y monocitos a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), lo que produce una infección intracelular y la activación de los macrófagos. En algunos pacientes, este proceso da como resultado un síndrome hiperinflamatorio asociado con síndrome de dificultad respiratoria aguda y daño de órganos diana.

Aunque no está completamente caracterizado, el síndrome hiperinflamatorio observado en COVID-19 comparte similitudes con otros trastornos hiperinflamatorios como la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos, el síndrome de sepsis similar a la activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas.

Estos trastornos, a veces conocidos como síndromes de tormenta de citocinas, comparten manifestaciones clínicas superpuestas y una vía común de activación de macrófagos y un ciclo de producción de citocinas que se perpetúa a sí mismo, pero no existe consenso en cuanto a los criterios de clasificación y diagnóstico.

Un grupo de investigadores estadounidenses realizaron un análisis de criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio en una cohorte de pacientes hospitalizados con coronavirus (REUTERS)
Un grupo de investigadores estadounidenses realizaron un análisis de criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio en una cohorte de pacientes hospitalizados con coronavirus (REUTERS) (Yves Herman/)

Aunque se ha propuesto un síndrome de tormenta de citocinas en coronavirus, los datos sugieren que las concentraciones cuantitativas de citocinas circulantes podrían ser mucho más bajas en esta cepa que en otras afecciones, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.

Se necesita urgentemente una mejor caracterización del estado inflamatorio de COVID-19 en el contexto de los tratamientos emergentes. Se han propuesto terapias inmunomoduladoras, que incluyen corticosteroides, inhibidores de la señalización celular y anticuerpos anti-citocina para atenuar la respuesta inflamatoria y prevenir la insuficiencia orgánica.

Los ensayos clínicos generalmente no se han enriquecido en busca de evidencia de hiperinflamación, lo que podría explicar los resultados discordantes en los ensayos en comparación con la evaluación retrospectiva después de la implementación (NCT04315298 y NCT04317092).

Aunque existen criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica (tanto secundaria como familiar), el síndrome de activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas, estos criterios solo se han validado en poblaciones muy específicas. Debido a que tanto las características de la enfermedad como la población de pacientes en COVID-19 son distintas, la aplicación directa de los criterios de diagnóstico de otros trastornos hiperinflamatorios ese virus es problemática.

La falta de claridad contribuye a la incertidumbre sobre las definiciones de la población objetivo de los ensayos clínicos y las indicaciones clínicas para la inmunomodulación. Para abordar esta brecha, se desarrollaron nuevos criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio observado en algunos pacientes con COVID-19 comparando los datos clínicos publicados para este síndrome con los de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, síndrome de activación de macrófagos y síndrome de liberación de citocinas. Luego se validaron los criterios en una cohorte de pacientes hospitalizados con COVID-19.

Criterios de síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19

Una comprensión cada vez mayor de la inmunopatología de COVID-19 sugiere que la activación incontrolada de macrófagos y monocitosdebido a una respuesta disfuncional de interferón a la infección por SARS-CoV-2 tiene un papel clave en la respuesta inflamatoria posterior y la lesión orgánica (REUTERS)
Una comprensión cada vez mayor de la inmunopatología de COVID-19 sugiere que la activación incontrolada de macrófagos y monocitosdebido a una respuesta disfuncional de interferón a la infección por SARS-CoV-2 tiene un papel clave en la respuesta inflamatoria posterior y la lesión orgánica (REUTERS) (AGUSTIN MARCARIAN/)

Aunque los médicos y los investigadores han coincidido en general en que este virus es grave y se asocia con una inflamación desregulada (con un énfasis temprano en la pandemia en una tormenta de citocinas), la naturaleza de esta inflamación es poco conocida. En particular, ahora se ha observado que las concentraciones circulantes medias de citocinas inflamatorias notificadas en COVID-19 son un orden de magnitud más bajas que en otros síndromes hiperinflamatorios, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.

De manera similar, las primeras sugerencias de que COVID-19 induce linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria ahora también se han revisado dada la clara falta de citopenias, hepatoesplenomegalia, consumo de fibrinógeno o receptor de IL-2 soluble-α (también conocido como sCD25) notablemente elevado en COVID-19.

Sin embargo, una comprensión cada vez mayor de la inmunopatología de COVID-19 sugiere que la activación incontrolada de macrófagos y monocitosdebido a una respuesta disfuncional de interferón a la infección por SARS-CoV-2 tiene un papel clave en la respuesta inflamatoria posterior y la lesión orgánica. Otros mecanismos, incluidos los polimorfismos genéticos relacionados con la respuesta inflamatoria, también podrían influir.

En reconocimiento de las similitudes generales y las manifestaciones aún distintivas de la hiperinflamación COVID-19 en comparación con otros trastornos hiperinflamatorios, se han propuesto y validado una escala de clasificación clínica para el cHIS.

La fuerza de la escala cHIS propuesta deriva de un marco racional para caracterizar esta enfermedad en el contexto de trastornos hiperinflamatorios previamente descritos, la relevancia para los informes de las implicaciones pronósticas de biomarcadores individuales en cohortes de pacientes con COVID-19 y asociaciones en una validación multicéntrica cohorte (robusto a múltiples análisis de sensibilidad) entre una puntuación elevada y resultados clínicos, y el hecho de que la puntuación se basa en biomarcadores de laboratorio clínicamente disponibles.

Además, al modelar el cHIS como una variable dependiente del tiempo en un modelo multiestado, los datos sugieren que cuantas más características del cHIS tenga un paciente en un día determinado, mayor será la probabilidad de deterioro clínico futuro.

Pasos esperanzadores

La principal implicación de los hallazgos es la definición de poblaciones objetivo para ensayos clínicos y la identificación de candidatos para el uso clínico de terapias inmunomoduladoras (EFE)
La principal implicación de los hallazgos es la definición de poblaciones objetivo para ensayos clínicos y la identificación de candidatos para el uso clínico de terapias inmunomoduladoras (EFE) (EFEI0658/)

La principal implicación de los hallazgos es la definición de poblaciones, objetivo para ensayos clínicos y la identificación de candidatos para el uso clínico de terapias inmunomoduladoras.

En el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19, se ha propuesto una estrategia para estratificar a los pacientes sobre la base de fenotipos hipoinflamatorios versus hiperinflamatorios como un medio para enfocar las terapias inmunomoduladoras en pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse.

La aplicación de un enfoque similar al COVID-19 podría aclarar qué subgrupos de pacientes podrían beneficiarse de los corticosteroides, los antagonistas selectivos de las citocinas o los modificadores de la señalización celular dirigidos a los macrófagos, y cuándo en el curso de la enfermedad es más probable que se obtenga el beneficio. Por ejemplo, un trabajo reciente sugiere una eficacia diferencial de los corticosteroides según la presencia de inflamación.

También es concebible que los resultados discrepantes con la inhibición de IL-6 en cohortes de observación del mundo real altamente seleccionadas y ensayos clínicos recientes puedan estar relacionados de hecho con la inscripción en ensayos de poblaciones inmunológicamente indiferenciadas.

Los próximos pasos importantes son los análisis de heterogeneidad de los efectos del tratamiento de los ensayos con pacientes no diferenciados con COVID-19 y cohortes prospectivas más grandes con muestreo intencional de marcadores inflamatorios adicionales. Se recomienda que los ensayos y protocolos clínicos para terapias inmunomoduladoras presten atención a la presencia de marcadores reales de inflamación.

“Este estudio debe interpretarse en el contexto de importantes limitaciones. Aunque los criterios de diagnóstico se seleccionaron a priori en base a la literatura existente y sin referencia a los datos de los pacientes en la cohorte multihospitalaria en la que los criterios fueron validados de forma independiente, el tamaño de muestra relativamente modesto y la baja mortalidad observada podrían limitar la generalizabilidad a otras poblaciones en las que la demografía de los pacientes, las características clínicas y el manejo pueden diferir”, advierten los investigadores.

Y confluyen: “Los criterios de dicho informe pueden tener valor pronóstico y utilidad en la identificación de pacientes para ensayos de investigación y usos clínicos de terapias antiinflamatorias. Se indica con urgencia una validación adicional en grandes cohortes externas, incluidas las poblaciones de ensayo”.

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