Hallaron una explicación acerca de por qué 4 de cada 5 pacientes con enfermedades autoinmunes son mujeres

Un equipo internacional dirigido por científicos de la Universidad de Stanford ha descubierto una probable explicación para un misterio biológico de décadas de antigüedad: por qué muchas más mujeres que hombres padecen enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide.

Las mujeres representan alrededor del 80 por ciento de las personas que padecen enfermedades autoinmunes, un conjunto de más de 100 dolencias que afectan a un total de 50 millones de estadounidenses, según la organización sin fines de lucro Autoimmune Association. En términos simples, estas enfermedades manipulan el sistema inmunológico del cuerpo para atacar el tejido sano.

En un artículo publicado el jueves en la revista Cell, los investigadores presentan nueva evidencia de que una molécula llamada Xist —pronunciada como la palabra “exist” y que se encuentra sólo en mujeres— es una de las principales culpables de estas enfermedades.

Una mejor comprensión de esta molécula podría conducir a nuevas pruebas que detecten antes las enfermedades autoinmunes y, a largo plazo, a tratamientos nuevos y más eficaces, dijeron los investigadores.

Las mujeres suelen tener dos cromosomas X, mientras que los hombres suelen tener un X y un Y. Los cromosomas son paquetes compactos de material genético que contienen instrucciones para producir proteínas. Xist desempeña un papel crucial al inactivar uno de los cromosomas X en las mujeres, evitando lo que de otro modo sería una desastrosa sobreproducción de proteínas. Sin embargo, el equipo de investigación descubrió que en el proceso Xist también genera extraños complejos moleculares relacionados con muchas enfermedades autoinmunes.

Aunque los científicos realizaron gran parte de su trabajo en ratones, hicieron un descubrimiento intrigante que involucraba a pacientes humanos: los complejos Xist (largas hebras de ARN entrelazadas con ADN y proteínas) desencadenan una respuesta química en las personas que es un sello distintivo de las enfermedades autoinmunes.

El descubrimiento del papel que desempeña la molécula Xist no explica cómo los hombres contraen estas enfermedades, ni por qué algunas enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1, tienen una mayor incidencia entre los hombres.

“Claramente tiene que haber más, porque una décima parte de los pacientes con lupus son hombres”, dijo David Karp, jefe de la división de enfermedades reumáticas del UT Southwestern Medical Center en Dallas. “Así que no es la única respuesta, pero es una pieza muy interesante del rompecabezas”.

Una historia de dos X

Las enfermedades autoinmunes han resultado difíciles de abordar durante mucho tiempo. Los tratamientos son limitados y muchas de las enfermedades son crónicas y requieren tratamiento de por vida. La mayoría no tiene cura, lo que deja a millones de estadounidenses con la esperanza de que la ciencia eventualmente ofrezca mejores explicaciones para estas dolencias.

Stephanie Buxhoeveden tenía 25 años cuando comenzó a experimentar problemas de visión en su ojo izquierdo y se encontró incapaz de sostener una jeringa en su mano izquierda, una herramienta fundamental para su trabajo de enfermería. La razón: la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca la cubierta protectora del cerebro, la médula espinal y los nervios ópticos. “Me sentí abrumada y asustada porque sabía que no había cura”, dijo la residente de Virginia. “Todas estas cosas que había trazado, planificado y por las que había trabajado muy duro, de repente quedaron completamente en el aire y ya no estaban garantizadas”.

Teorías anteriores habían sugerido que el desequilibrio de género en estas enfermedades podría ser causado por las principales hormonas femeninas, el estrógeno y la progesterona, o por la mera presencia de un segundo cromosoma X.

Una pista tentadora surgió de hombres que tienen dos cromosomas X y un cromosoma Y, una rara condición llamada síndrome de Klinefelter. Estos hombres corren un riesgo mucho mayor de sufrir enfermedades autoinmunes, lo que sugiere que la cantidad de cromosomas X juega un papel importante.

Howard Y. Chang, autor principal del artículo de Cell y profesor de dermatología y genética en Stanford, dijo que comenzó a pensar en las ideas que llevaron al nuevo descubrimiento cuando identificó más de 100 proteínas que se unen directamente a Xist o a otras proteínas. que se unen a Xist. Al observar esas proteínas colaboradoras, notó que muchas se habían relacionado con enfermedades autoinmunes.

Chang y su equipo diseñaron ratones macho que produjeron Xist para probar si los machos que produjeron la molécula también tendrían tasas más altas de enfermedades autoinmunes. Dado que Xist por sí solo no es suficiente para causar una enfermedad autoinmune, los científicos utilizaron un desencadenante ambiental para inducir una enfermedad similar al lupus en estos ratones. Observaron que los ratones macho producían Xist en niveles cercanos a los de las hembras normales y muy por encima de los de los machos normales. En los seres humanos, la genética y los factores ambientales, como una infección viral o bacteriana, también pueden ayudar a desencadenar enfermedades autoinmunes.

Los científicos obtuvieron sueros de pacientes humanos con dermatomiositis, una rara enfermedad autoinmune que causa debilidad muscular y erupción cutánea. El suero es la parte de la sangre que contiene anticuerpos que combaten las enfermedades. Descubrieron que en estos pacientes, los complejos Xist producen lo que se llama autoanticuerpos. En lugar de defender al cuerpo de los invasores, como lo haría un anticuerpo, el autoanticuerpo ataca características del cuerpo.

La inactivación del segundo cromosoma X sigue siendo un proceso importante “del que no necesariamente es necesario deshacerse o modificar demasiado”, dijo Karp de UT Southwestern. “Pero este trabajo va en una dirección totalmente diferente y dice que el mecanismo que se necesita para desactivar el segundo cromosoma X, ese mecanismo en sí mismo podría ser responsable de generar autoinmunidad”, dijo Karp.

Una mejor comprensión de los mecanismos de estas enfermedades sería importante si los investigadores pudieran utilizarla para desarrollar nuevas herramientas de diagnóstico, añadió: “Aún utilizamos pruebas de laboratorio que se desarrollaron en los años 40, 50 y 60 porque eran fáciles de analizar” y detectaron las respuestas autoinmunes más sólidas”.

Un largo camino hacia nuevos tratamientos

Jeffrey A. Sparks, médico asociado y director de inmunooncología y autoinmunidad del Brigham and Women’s Hospital, que no participó en el estudio, dijo que será interesante ver cómo las opciones de tratamiento disponibles ahora podrían encajar en este nuevo mecanismo. “Aquí el cielo es el límite”, dijo Sparks, y agregó: “Creo que una vez que se comprendan los mecanismos fundamentales, se podría pensar en desarrollar terapias, detección temprana y prevención”.

Sin embargo, es posible que falten años para lograr grandes avances en el tratamiento, según Keith B. Elkon, profesor adjunto de inmunología y director asociado del Centro de Inmunidad Innata y Enfermedades Inmunitarias de la Universidad de Washington.

Aun así, afirmó, los avances científicos de los últimos 20 años han prolongado la vida de muchas personas con enfermedades autoinmunes. “En 1950, si te diagnosticaban lupus, habría sido tan malo como recibir un diagnóstico de cáncer”, dijo Elkon. “Pero en los últimos 15 o 20 años se han producido avances realmente sorprendentes en la comprensión de las enfermedades. Está a punto de ser manejable”.

Buxhoeveden, que ahora tiene 36 años y es candidata a doctorado en enfermería, está usando inmunosupresores para controlar su EM. Dijo que se sentía alentada por el hecho de que “hemos logrado avances como este estudio para comprender mejor qué es lo que lo desencadena”.

*Mark Johnson y Sabrina Malhi (c) 2024, El Washington Post